随着关联审评审批政策的实施和不断优化，我国药品审评机制日趋成熟，药品与原辅包材共同审评审批改革的重大变化是整个药品行业关注的热点，法规监管体制转变过程中的问题和难题，需要我们不断地摸索和解决，如何利用新规带来的变化提高产品质量和整体发展水平是药包材生产企业必须要考虑的问题。

纵观中国药包材行业的监管，是一个从无到有、逐步发展、不断完善的过程，在这个过程中监管制度由浅入深、从形式到内容，顺应历史发展潮流并且逐渐与国际接轨。回顾药包材的监管大致可以分为以下四个阶段：

第一阶段是1980年到1992年，国家医药管理局（国家局的前身）1980年发布《药品包装管理办法（试行）》，并于1981年7月在全国正式实施，开始了对药包材的监管，为药品包装管理逐步走向法制化开了先河。但《药品包装管理办法》覆盖范围较小，仅对包装基本要求、工作人员、厂房、包装材料做了规定，且监管存在局限性，药包材行业发展整体水平较低。

真正开始对药包材有效的监管是第二阶段，实行生产许可证制度。1991年5月28日，国家医药管理局发布了《药品包装用材料、容器生产管理办法（试行）》，并于1992年4月1日起实施。要求生产直接接触药品的包装材料、容器的企业必须取得《药用包装材料、容器产品生产许可证》方能生产和销售，并在《办法》中明确许可证验收通则，进一步规范了药包材的生产、经营和使用。但药品生产企业在选择药包材时并不强制检查许可证，这就导致药包材生产企业对于取得许可证没有积极性，依然有很多无证生产药包材和使用无证药包材的现象，因此监管效果不是很理想。

第三阶段实行注册证制度。1998年，国家药品监督管理局组建后，为进一步加强药包材的监管工作，于2000年4月29日发布了《药品包装用材料容器管理办法（暂行）》，明确对直接接触药品的药包材、容器实行注册管理，规定凡是在中国大陆生产和使用的药包材，必须申请注册，经国家局批准后方可生产、进口和使用。

2004年7月，国家局发布《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），包含了药包材管理中的标准、注册审评、检验机构、监督检查等方面的工作，对药包材生产企业的品种选择、生产条件、质量控制等关键环节提出了明确的要求，更加规范药包材的监管，药包材行业整体水平得到提高。（2017年9月22日发布《国务院关于取消一批行政许可事项的决定》（国发[2017]46号），取消了直接接触药品的包装材料和容器的审批，详见下文）

但原辅包材单独审批发证导致大家只关注原辅包材自身的质量，而忽略了与制剂的整体联系，缺乏对药品的安全性、有效性和质量可控性的综合评价，并且科技和医疗水平的迅猛发展，单一的包材满足不了个性化、精准化药品的包装需求，分段审评造成资源浪费，积压的注册产品越来越多，因此注册证管理制度越来越不适用。

第四阶段就是当下实行的关联审评审批制度。随着长期以来药包材单独注册审批制度弊端的显现，为了进一步完善我国原辅包材的审评审批制度，对药包材行业进行更加规范科学的监管，监管部门充分借鉴国际成熟的药包材监管体制——DMF备案制度的先进经验，针对目前我国药包材监管存在的突出问题，结合国情和监管资源配置，实行关联审评审批制度，突出药品上市许可持有人（一般是药品生产企业）的主体地位，把原辅料、包材和制剂作为一个整体综合评估，以保证药品的安全、有效、质量可控。

2015年以来，法规政策频出，发布情况见表1。

2015年8月9日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015]44号），第一次提出了“将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批”。

随后2016年原国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布的关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年第134号），正式拉开了我国药品医疗器械审评审批制度改革的序幕。

2017年9月22日发布《国务院关于取消一批行政许可事项的决定》（国发[2017]46号），取消直接接触药品的包装材料和容器的审批，原国家食药监管总局通过包材与药品一并审批、加强延伸检查、加强事中事后监管，严控风险，确保药品的安全有效。

2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字{2017}42号），明确上市许可持有人制度，原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批。

2017年11月30日，原国家食药监管总局又发布了《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号），规定原辅包材申请人在药审中心登记平台上登记，供药品制剂申请人选择使用。

2019年7月15日，国家药监局发布《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号），进一步明确原料药、药用辅料和药包材与药品制剂关联审评审批的监管和要求，至此，彻底结束了对原料药、药用辅料和药包材实施单独注册审批的管理，逐渐找到了更科学合理、更具中国特色的药包材监管模式。

2019年8月26日，全国人大通过了新修订的《药品管理法》，其中第二十五条明确规定“国务院药品监督管理部门在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评，对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准”。《药品管理法》的修订与实施，从法律层面上巩固了关联审评审批政策，为监管提供法律依据，也为行业发展奠定了基础。为贯彻实施《药品管理法》，2020年1月22日国家市场监督管理总局发布了《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》，固化药品审评审批制度改革成果，并持续推进审评审批制度改革。

随着《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》等法律法规的发布实施，与关联审评审批制度配套的规范文件与指导原则也不断出台，这一制度的深度贯彻落实，标志着我国对药包材的监管迈上新台阶，对药品生产企业和原辅包生产企业都具有十分重要的意义。

不管是药品生产企业还是药包材生产企业，都应打破批准即合格的惯性思维。在关联审评审批政策下，药品上市许可持有人对药品的全生命周期（即从药品的研发开始，到注册评价、上市使用、再评价，直至退市的整个过程）负责，药品生产企业在选择药包材时可以不再“唯证选材”，而要把原料药、药用辅料和药包材纳入到整个药品生命周期的审评系统，充分学习和掌握药包材所选用的包装系统、组件及原材料特点，关键物理化学性能、生物学特征，结合药品本身的特性，综合考量药包材与药品的相容性、安全性、稳定性以及药包材企业的研发、生产、检验、质量控制等方面来选择药包材。

二十几年来，药包材企业按照国家标准研发、生产、检验产品，接受国家药监部门的监督，但在新的法规政策下，药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，对原辅包生产企业的监管从国家监管部门监管变为药品生产企业主要监督、监管部门辅助监督，药品生产企业肩负推进、监督、审计原辅包合规化的责任，对药包材生产企业的审计不再流于形式，势必会加大对供应商的审计力度，更加关注药包材生产质量控制、管理水平、半成品成品检验等，或引入专业的第三方审计机构，也就是变相的通过药品生产企业提升原辅包企业的质量管理水平。

对于药包材生产企业来说，与制剂通过关联审评审批成功上市后，药包材状态才会被激活，而状态激活后又会给药品生产企业提供更多的选择空间。

药包材生产企业通过信息平台自主登记，可以推进产品质量标准多样化，提高备案登记的针对性，激发药包材行业的创新活力，而优质、新颖的药包材可能会促进制剂的销量，而制剂的销量也会带动对药包材的需求量。

且在新的法规指导下，已上市制剂变更原辅包供应商需要做大量的研究，投入较大的人力物力，转换成本较高，所以原辅包企业同药品生产企业之间是一种长期的战略协作关系，药品生产企业在选择供应商时也势必会选择优质、稳定的供应商，有创新力、质量稳定的药包材生产企业必然能够在当前竞争激烈的行业市场上占据较大的优势。

简单地说，药品生产企业与药包材生产企业不再各自为战，药包材企业与制剂企业由单纯的供销关系转变为战略合作共赢的关系，法律赋予了药品生产企业更多的监管责任，包材企业也应承担相应的责任和义务，在双方共同努力下确保药品的安全。通过药品生产企业提升原辅包企业的质量管理水平，顺应政策的变化加强双方合作，创造出更多新品种、新剂型、新给药方式的药品，有利于提高我国医药行业发展的整体水平。

面对不断优化的法规政策和日趋激烈的市场竞争，企业的成功离不开诚信自律和完善的质量管理体系的支撑，如何提高研发实力、持续改善质量体系、确保合规生产，从而脱颖而出，获得更大的市场份额，是每个相关企业不得不面对的问题。

药包材生产企业应抓住新规带来的机遇，不断提升自我、更加规范发展。

1、精通各项政策、法规

要想合规，首先必须要知道什么是“规”。

关联审评政策改革以来，政策频出，国家先后通过了《药品管理法》、《药品注册管理办法》等法律，并相继出台了与之配套的规范性文件和技术指导原则等法规，药包材企业需要尽快适应新的监管制度，加强法规政策研读，紧跟国家医药行业改革的步伐，同时了解各国的药包材监管制度和相关法规，学习国际上成功的药包材监管经验。

企业应有相关人员及时收集关联审评和药品注册等相关法规、制度信息，并深入学习，及时在企业内部进行宣贯、培训，确保合规生产。同时应积极参加监管部门或行业协会组织的培训、研讨会等，充分利用行业协会的专业优势，加强行业内企业间的交流和沟通，加深对政策和法规的理解，促进企业更规范的发展。

2、加强与药企的合作研发，关注整体评价

我国药包材很长一段时间是实行批准文号管理制度，药品生产企业选择药包材时主要关注所选用的包材是否有注册证、价格是否优惠，对于药包材是否适用、是否能发挥最好的效果没有整体的评价。

在当前的关联审评审批政策下，药包材生产企业的研发方式要从单独研发向“包材+制剂”联合研发转变，应在做好药包材自身研究的前提下，积极配合药品生产企业做好制剂与包材的相容性研究，从药品本身的需求出发，提供满足药品使用的包材，包材的形式也可以更加新颖和创新，在保证药品安全、有效、质量可控的前提下，针对新剂型、新用途的药品，选用不同性能的材料，使药品发挥更好的药效。

药包材的研发将不再受限于注册证，也不再局限于传统意义上的包装，而是跃升为给药装置，如吸入剂一类的药品，就是依附包材存在。

因此药包材企业要加强与药品生产企业的合作研发，药品生产企业从药包材产品最初的研发环节就需要介入，根据制剂产品本身的特性研发出符合制剂产品自身要求的药包材。

3、药包材产品的登记与维护

目前国家药审中心的原料药、药用辅料和药包材信息登记信息公示平台功能已日渐完善，企业自行在平台进行产品的登记和维护。

药包材申请人要按照2019年第56号文药包材登记资料要求编写登记资料，递交到药审中心。药审中心首先做的是完整性审查，审核登记资料是否完善，是否可以关联引用，审查通过后会在公示平台公示产品的登记号、品种名称、企业名称等信息。

得到公示的产品表明其登记资料是完整的，但并不代表它能够满足所有制剂的使用要求，是否可以满足制剂的使用要求需要进行更有针对性的关联审评。

每一个登记的品种要按要求在每年第一季度通过申请人之窗提交上一年的年度报告，进行产品的维护，年度报告的主要内容为本年度所有的变更和信息补充，以表明CDE登记信息是最新的。

登记资料与年度报告内容应保证真实、准确、完整，药审中心会根据递交的登记资料来判断药包材产品的安全性、保护性、与制剂的相容性（高风险制剂）以及药包材本身的性能，因此文件的真实准确对审评制剂的安全有效至关重要。

药包材生产企业需要积极配合药品生产企业的研究和注册，共同面对药监部门的审评与延伸检查，加强与药品生产企业的密切沟通与合作，若有变更应及时沟通，做好风险管理。

同时要立足国际注册，满足客户国内外同步申报的需求，拓宽营销市场。

4、持续改善质量管理体系，确保合规生产

药品生产企业作为药品质量的第一责任人，势必会加强对药包材生产企业的生产和质量控制的监督，药包材生产企业应建立健全质量管理体系，不断提高管理水平，从而提高产品质量，增强核心竞争力。

中国医药包装协会于2019年5月8日发布T/CNPPA3005-2019《药包材生产质量管理指南》，该指南是基于国际标准ISO15378《药品初包装材料生产质量管理规范》的要求，采用《药品生产质量管理规范》（GMP）的语言，结合ISO9001质量管理体系的原理，构建药包材生产质量管理体系，为药包材生产企业完善生产质量管理体系指引方向，也给制药企业执行药包材供应商审计提供了参考。

2020年5月18日，国家药品监督管理局药品监管司发布《药包材生产质量管理规范》征求意见稿，进一步加强药包材生产企业的质量监管，规范药包材的生产管理。药包材生产企业应建立以药包材生产质量管理规范为核心，以客户要求为补充的科学合理可持续性的质量管理体系，加强质量控制。

5、药包材标准和检验方法

《中国药典》是药品生产企业必须遵循的法律依据。近年来随着仿制药质量与疗效一致性评价工作的深入推进，药品生产企业和监管部门越发意识到药用辅料和药包材的标准在药品评价和质量控制方面的重要作用，2015年版《中国药典》中首次收载了9621<药包材通用要求指导原则>和9622<药用玻璃材料和容器指导原则>两个指导原则，开启了将药包材标准纳入《中国药典》的序幕，强化了对药包材的总体要求。在2020年版《中国药典》中加强了药包材通用检测方法的收载，新增了4000<药包材检测方法>16个药包材通用检测方法，逐步形成以保障制剂质量为目的的原料药、药用辅料和药包材标准体系，为推动关联审评审批制度改革提供技术支撑。

药包材质量的有效监管，离不开统一、完善的药包材标准体系。目前药包材标准需要依据的标准种类较多，有中国药典、国家药包材标准（YBB）、行业标准、国际标准等，药包材生产企业应健全质量控制体系，重视企业标准的建立，加强出厂检测，严格执行产品放行标准，坚决不让不合格产品流出，必要时可以引入第三方检测机构。

6、售后管理

在关联审评制度下，要求药包材购销双方共同承担保证药品质量的风险，销售并不是最后一步，药包材生产企业应完善售后管理制度，建立售后沟通机制，确保双方能够及时沟通。

产品出现问题时，应能追溯到问题批次，查找根本原因，并及时进行沟通和处理，必要时对问题产品进行召回。当然，对药品上市后药品注册证的维护也需要药包材企业积极配合，在药品上市后，如果药包材有变更或制剂需要变更药包材，需要药包材企业与药品生产企业共同评估和验证变更带来的影响，保证产品稳定和变更的顺利过渡。

关联审评审批制度的实施是一个长期的过程，相关法规要求仍需要不断摸索和完善。例如原辅包登记信息公示平台建设尚需完善，沟通机制需要加强，药包材变更相关规定尚不明确，药包材企业具体的变更工作如何开展，是否需要重新登记？药品生产企业面对药包材企业的变更如何开展评估和验证？增加或更换供应商应该如何操作等问题还没有明确的规定。

在药品生产企业与原辅包生产企业加强协作的同时，需要监管部门完善药包材监管体系的法律框架，完善登记平台及配套设施的建设，加快对药品共同审评平台、数据库及企业诚信数据库的建设；需要标准制定机构进一步加强药包材标准的研究和制修订工作，完善药包材标准体系；需要行业协会作为企业和监管部门之间的桥梁发挥作用，加强沟通交流。各方各司其职，环环相扣，关联审评审批政策的实施和医药行业的发展需要每一个环节的共同努力。

药品质量安全是药品生产企业、药包材和药用辅料生产企业共同的责任，在充满挑战的当下，药包材生产企业必须全方位满足法规要求，提高核心竞争力，才能立于不败之地。

要不断规范日常生产和质量管理，注重产品创新和研发，提高技术水平和创新能力，在保证产品质量的前提下，与药品生产企业深入合作，共同承担风险，保障药品安全、有效、质量可控，实现可持续发展。